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20세기 말. 사형수 마커스 라이트는 코간 박사의 제의로 자신의 신체를 어떤 단체에 제공하기로 동의한다. 그로부터 몇년 후. 군사방위 프로그램이었던 스카이넷은 자각력이 생겨 자신을 제거하려는 인간에게 저항해 인류와 핵전쟁을 하기에 이른다. 스카이넷의 핵공격이 있었던 '심판의 날' 이후 살아남은 인류는 스카이넷과 각종 터미네이터들간에 생존을 위한 결전을 벌이게 된다. 스카이넷은 더욱 발전한 형태의 터미네이터 제조를 위해 인간을 무차별적으로 잡아들여 생체실험을 한다.

2018년. 존 코너가 이끄는 저항군은 스카이넷의 함정에 걸려 전멸 당하고, 존 코너가 탈출한 현장에서 마커스가 모습을 나타낸다. 그러나 과거의 기억은 모두 잊은 상태. 터미네이터의 존재조차 모르고 있던 마커스를 위기에서 구출해주는 사람은 저항군 LA 지부 요원인 카일 리스다. 그는 후에 과거로 돌아가 존 코너의 아버지가 되는 사람. 마커스는 카일과 함께 존 코너를 찾아가지만 카일은 터미네이터 중 하나인 하베스터에게 잡혀가게 된다.

저항군 사령부에서는 터미네이터들을 무력화시킬 수 있는 일정한 주파수를 개발해 스카이넷을 공격하고자 한다. 한편, 존 코너는 어머니 사라 코너의 육성이 담긴 녹음 테이프를 들으며 과거에 어떤 일이 있었는지, 그리고 자신이 미래에서 과거로 보내야 할 아버지, 카일의 존재에 대해 알게 된다. 그러나 카일이 스카이넷 기지에 잡혀있다는 소식을 듣고 스카이넷을 초토화하고자 하는 사령부에 항명하게 된다. 결국 주파수 또한 스카이넷의 함정이었고 명령을 내렸던 사령부는 전멸당하게 된다.

마커스는 여자 저항군 블레어를 만나 존 코너의 기지를 찾아오게 되는데, 마커스 또한 자신도 알지 못했던 기계인간이었음이 밝혀지고, 갈등 끝에 스스로 스카이넷에 들어가 존 코너의 잠입을 도와주게 된다. 존 코너는 마커스의 도움으로 스카이넷 기지에 잠입해 카일의 행방을 찾게 되나, 마커스의 존재 또한 존 코너를 불러들이기 위한 스카이넷의 함정이었던 것. 그러나 마커스의 배반으로 존 코너는 카일을 포함한 납치된 인간들과 함께 탈출에 성공하게 된다. 탈출하는 과정에서 치명적인 부상을 입었던 존 코너는 마커스의 심장을 받아 생존하게 된다.